500 años en el futuro, la tripulación de una pequeña pero intrépida nave espacial de contrabando llamada Serenity viaja por el espacio transportando sin hacer demasiadas preguntas cargamentos peligrosos y personas necesitadas de cierto anonimato. Sin embargo, los días de su tripulación parecen contados cuando una de las pasajeras temporales se revela como el resultado de un experimento genético de la Alianza (Federación Galáctica), que no escatimará medios para hacerse de nuevo con ella.